Föstudaginn 4. mars ver Nikhil Nitin Kulkarni doktorsritgerð sína í líffræði við Líf- og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Mótun náttúrulegs ónæmis í lungnaþekju (Modulation of innate immunity in lung epithelium).
Andmælendur eru dr. Donald J. Davidson, vísindamaður við MRC Center for Inflammation Research, Edinborgarháskóla í Skotlandi, og dr. Sigurbjörg Þorsteinsdóttir, ónæmisfræðingur við Tilraunastöð Háskóla Íslands í meinafræði að Keldum.
Leiðbeinandi var dr. Guðmundur Hrafn Guðmundsson, prófessor við Líf- og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands. Einnig sátu í doktorsnefnd dr. Þórarinn Guðjónsson, prófessor við Læknadeild Háskóla Íslands, og dr. Ólafur Baldursson, framkvæmdastjóri lækninga á Vísinda- og þróunarsviði Landspítala Háskólasjúkrahúss.
Dr. Anna Dóra Sæþórsdóttir, dósent og deildarforseti Líf- og umhverfisvísindadeildar, stjórnar athöfninni.
Ágrip af rannsókn
Þekjufrumur öndunarvegs mynda eina af fremstu varnarlínum okkar gegn sýklum. Varnarlínan samanstendur af þéttitengja-próteinum, sem mynda saum milli þekjufrumna, og seyttum efnum, t.d. örveruhamlandi og bólgumiðlandi peptíðum/próteinum. Þessar varnir eru hluti af náttúrulega varnarkerfinu og stuðla að viðhaldi og jafnvægi í vefjum okkar. Margir sýklar trufla starfsemi þekjunnar til að komast yfir fremstu varnarlínuna og orsaka sýkingu í vefjum. Styrking á þekjuvörnum náttúrulegs ónæmis með því að auka þéttingu milli frumna eða seytingu varnarpróteina gæti virkað gegn sýkingum sem forvörn eða meðhöndlun. Sameiginlegur grunnur rannsóknaverkefna þessarar ritgerðar, sem samanstendur af fjórum greinum, er greining á virkni til þess að styrkja náttúrulegar varnir þekjunnar, aðallega með því að hafa áhrif á tjáningu próteina sem eru örveruhamlandi og bólgumiðlandi. Í grein I var sýnt að afleiða stuttra fitusýra, 4-phenyl butyric acid (PBA), eykur tjáningu á cathelicidin-örveruhamlandi peptíðum í gegnum vítamín D viðtakann í lungnaþekjufrumulínunni VA10. PBA eykur einnig tjáningu á bólgumiðlandi próteinum í VA10-frumunum. Einnig var sýnt að vaxtarþættirnir TGFα og TGFβ og boðleiðir þeirra tengjast boðleiðum í PBA-örvaðri tjáningu cathelicidin-gena. Þá var meðhöndlun með PBA og vítamín D3 sýnd hamla vöxt bakteríunnar Pseudomonas aeruginosa í VA10-frumum sem gefur vísbendingu um notkun gegn sýkingum. Í grein II var sýnt að algeng bólgulyf af flokki glúkócortikóíða (glucocorticoids) draga úr tjáningu cathelicidin-bakteríuhamlandi peptíða í monocytum (forverum átfrumna) og þekjufrumulínum úr lungum. Meðhöndlun með vítamín D3 gat unnið á móti þessari lækkuðu cathelicidin-genatjáningu. Enn fremur sýndum við að bæði dexamethasone (glúkócortikóíð-lyf) og vítamín D3 verka gegn tjáningu bólgumiðla. Vítamín D3 gæti því verið áhugaverð viðbót þegar glúkócortikóíð-lyf eru notuð. Í grein III var sýnt að endurtekið togálag (cyclic stretch) dregur úr tjáningu cathelicidins í þekjufrumulínum úr efri öndunarvegi. Frumulíkanið fyrir endurtekið togálag hermir eftir kröftum sem verka á öndunarþekjuna við notkun öndunarvéla. Efni sem örva náttúrulegt ónæmi eins og PBA og vítamín D3 draga úr bælingu vegna togálags og gætu verið gagnleg fyrir sjúklinga í öndunarvél og jafnvel komið í veg fyrir sýkingar. Í grein IV voru rannsökuð áhrif adenylate cyclase (CyaA) toxíns úr bakteríunni Bordetella pertussis sem veldur kíghósta, á náttúrulegt ónæmi í skautuðum sérhæfðum VA10 frumum í loft-vökvarækt. CyA toxínið dregur úr tálmaeiginleika þekjunnar með sundrun þéttitengja. Það eykur jafnframt tjáningu mucina en hafði mismunandi áhrif á tjáningu örveruhamlandi peptíða og bólgumiðla (cytokines) í þekjufrumunum. Þessi áhrif reyndust öll háð cAMP-boðmiðlun.
Um doktorsefnið
Nikhil Nitin Kulkarni fæddist árið 1987. Hann lauk BS-prófi í lífefnafræði frá Mumbai University í Indlandi árið 2007 og meistaragráðu í líftækni frá Kalinga Institute of Industrial Technology (KIIT) University, Indlandi árið 2010. Nikhil hóf doktorsnám við Háskóla Íslands árið 2011. Hann er giftur Kumari Sonal Choudhary.